Гормональные препараты ч. 2

Гормональные препараты поджелудочной железы и синтетические сахароснижающие средства.

Основной гормон поджелудочной железы – инсулин, глюкагон имеет меньшее значение. Инсулин участвует в регуляции уровня сахара в организме.

Основные симптомы сахарного диабета:

  • гипергликемия;
  • глюкозурия.

Использование инсулина полностью устраняет симптомы этого заболевания и даже предотвращает задержку роста у детей.

Классификация инсулина по видовой принадлежности.
  1. Свинной;
  2. бычий;
  3. быче-свинной;
  4. человеческий (метод генной инженерии).

Наиболее близкий к человеческому инсулину – свинной (различие: в 30 положении у человеческого – треонин, а у свинного — аланин). При выборе инсулина оптимальным является свинной, т. к. он реже вызывает аллергии.

Классификация инсулина по продолжительности действия.
  1. Ультракороткого действия (до 4 часов);
  2. короткого действия (8 часов);
  3. промежуточного действия (16 часов);
  4. продолжительного действия (24 часа и более).
Классификация по концентрации.
  1. Малоконцентрированный (в 1 мл содержится 40, 80 или 100 ЕД);
  2. высококонцентрированный (в 1 мл содержится 200 или 500 ЕД).

 

Классификация по скорости наступления эффекта и его длительности.
  1. Начало эффекта через 15-30 минут, продолжительность – 4-6 часов:
    • моноcуинсулин;
    • актрапид;
    • хумулин;
    • хоморал;
    • хумалог.
  2. Начало эффекта через 1-2 часа, продолжительность – 8-12 часов:
    • суспензия инсулин-семиленте;
    • инсулин-семилонг;
    • изофан инсулин;
    • хумулин ленте.
  3. Начало эффекта через 4-8 часов, продолжительность – 20-30 часов:
    • суспензия инсулин-ультраленте;
    • илетин ультраленте.

Механизм действия инсулина полностью совпадает с механизмом действия нестероидных гормональных препаратов.

 

Фармакодинамика инсулина.

Основными клетками-мишенями для инсулина являются клетки печени, мышц и жировой  ткани.

Сахароснижающий эффект инсулина проявляется за счет его действия на различные виды обмена:

  1. Углеводный обмен:
    • инсулин повышает проникновение глюкозы в клетки тканей, усиливая при этом внутриклеточный метаболизм глюкозы;
    • под действием инсулина увеличивается синтез в организме гликогена, главным образом в печени и мышцах, и синтез липидов в жировой ткани;
    • инсулин угнетает процесс гликогенолиза, угнетая, таким образом, распад гликогена до глюгозо-6-фосфата и глюкозы.
  2. Белковый обмен:
    • под действием инсулина увеличивается транспорт аминокислот в клетку;
    • усиливает образование нуклеиновых кислот (ДНК, РНК);
    • усиливает рибосомальный синтез полипептидов и белков;
    • под действием инсулина угнетаются процессы катаболизма.
  3. Липидный обмен:
    • инсулин способствует усилению липогенеза;
    • угнетает липолиз.
  4. Водно-солевой обмен:
    • инсулин уменьшает выведение из организма воды и калия с мочой.

 

Показания к применению инсулина.
  1. Инсулинзависимый сахарный диабет (сахарный диабет I-го типа);
  2. часто используется как анаболическое средство (усиливает все виды обмена, особенно углеводный) при следующих патологических состояниях:
    • истощение;
    • обширные ожоги;
    • тиреотоксикоз;
    • фурункулез.
  3. Входит в состав поляризующей смеси (глюкоза, калия хлорид, инсулин), которая используется в кардиологии.

Инсулин вводится парентерально – подкожно или внутримышечно, иногда внутривенно. У больных нередко возникают осложнения терапии инсулином. Весьма часто у больных развивается гипогликемическая кома, которая сопровождается потерей сознания, судорогами и заканчивается летально. Вводятся: внутривенно 40% раствор глюкозы и (или) подкожно 0,1% раствор адреналина гидрохлорида 0,5 мл.

  1. Больные, которые применяют инсулин, часто страдают аллергическими реакциями:
    • местные реакции – отек, гиперемия и болезненность в месте инъекции;
    • общие – зуд, гипертермия, боли в суставах.
  2. Длительное лечение нередко сопровождается инсулинорезистентностью, которая возникает в силу выработки антител к инсулину, в результате чего снижается гипогликемическая активность инсулина. Антигенность препаратов инсулина обусловлена в основном клетками внешнесекреторной части поджелудочной железы, которые попадают в препарат в процессе его получения. В инсулин попадают клетки соединительной ткани, которые обладают антигенностью, и к которым образуются антитела. Кроме того, антигенность инсулина может быть обусловлена продуктами его распада в процессе хранения. Примеси глюкагона так же приводят к антигенности.
  3. Липодистрофия – характеризуется нарушением обмена в жировой ткани и местах инъекций (наблюдается западение подкожной жировой клетчатки – она отсутствует).

Профилактика липодистрофии:

  • инсулин перед введением следует подогреть до температуры тела (36-37˚). Основная причина липодистрофии – введение холодного раствора;
  • инсулин следует вводить глубоко и медленно. Длительность инъекции не менее 10-20 сек;
  • часто менять места инъекций;
  • не допускать попадания спирта в места инъекций (после обработки кожи дать спирту высохнуть);
  • пользоваться только острыми иглами.

 

При выборе инсулина и схемы его введения следует исходить из:

  • тяжесть течения диабета;
  • общее состояние и возраст больного;
  • длительность действия инсулина.

Один из самых больших недостатков лечения инсулином это то, что он вводится парентерально, иногда 2-3 инъекции в течение суток. Для устранения этого были получены синтетические  (пероральные) сахароснижающие средства, которые используются для лечения сахарного диабета  путем применения per os (в таблетках).

1.      Производные сульфонилмочевины:
  • первое поколение:
    • бутамид;
    • букарбан.

Недостаток – токсичность (в основном гепатотоксичность)

  • второе поколение:
    • глибенкламид (манинил)

В сравнении с препаратами первого поколения — в 2 раза менее токсичны и в 1000 раз сильнее по сахароснижающей активности.

2.      Производные бигуанидина (бигуанидины, бигуаниды):
  • Глибутид;
  • глиформин (метформин).
3.      Сборы лекарственных средств (готовят настой):
  • “Арфазетин”;
  • “Мерфазитин”.

Основным показанием для назначения этих препаратов является инсулиннезависимый диабет.

Противопоказания.
  1. Тяжелая форма сахарного диабета;
  2. в анамнезе диабетическая кома;
  3. больные моложе 35-40 лет и с длительностью болезни не менее 5 лет.

 

Механизм действия производных сульфонилмочевины.

Стимуляция ß-клеток островков Лангерганса, что приводит к мобилизации и усилению выброса в кровь эндогенного инсулина. Отсюда следует, что производные сульфонилмочевины можно назначить только если у больного имеются функциональноспособные ß-клетки поджелудочной железы.

Механизм действия бигуанидинов.
  1. Угнетают процесс глюконеогенеза и липогенеза при одновременном усилении липолиза;
  2. угнетают процесс всасывания глюкозы из ЖКТ;
  3. угнетают инактивацию эндогенного инсулина путем ингибирования фермента инсулиназы, которая расщепляет инсулин.
  4. потенцирует действие эндогенного инсулина за счет повышения его сродства к инсулиновым рецепторам.

 

1. Глюкокортикоиды:

Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды).

Классификация.

  • эндогенные вещества:
    • гидрокортизон;
    • кортикостерон.
  • лекарственные препараты:
    • гидрокортизон;
    • гидрокортизона ацетат;
    • преднизолон;
  • дексаметазон;
  • триамцинолон;
  • бетлометазон;
  • флуметазона пиволат.
2.      Минералокортикоиды:
  • эндогенные вещества:
    • альдостерон;
    • 11-дезоксикортикостерон.
  • лекарственные препараты:
    • дезоксикортикостерона ацетат;
    • дезоксикортикостерона метилацетат.

 

Фармакологические эффекты глюкокортикоидов.
  • Противовоспалительный;
  • противоаллергический;
  • иммунодепрессивный;
  • антитоксический;
  • противошоковый.

Поскольку кортикостероиды относятся к гормонам стероидной природы, то и их механизм действия не отличается от других стероидных гормонов.

 

  1. Углеводный обмен:
Фармакодинамика
  • стимулируют глюконеогенез;
  • снижают вход глюкозы в клетку;
  • вызывают гипергликемию и глюкозурию – формируется латентная форма сахарного диабета – «стероидный диабет».
  1. Белковый обмен:
    • угнетают анаболические процессы, в результате чего угнетается превращение аминокислот в белки, а это сказывается следующим образом: у больного при длительном применении наблюдается атрофия скелетных мышц и тормозятся процессы заживления ран и язв, в том числе язв желудка и двенадцатиперстной кишки.
  2. Липидный обмен:
    • усиливается отложения жира в области лица, плечевого пояса и брюшной полости.
  3. Обмен электролитов и воды:
    • усиливают задержку натрия и воды в организме (на уровне почечных канальцев усиливают реабсорбцию натрия и воды и обладают как бы антидиуретическим действием) и одновременно усиливают выведение калия с мочой. Все это в совокупности приводит к повышению АД и к отекам.

При длительном введении глюкокортикоидов возможно развитие эйфории и даже психического расстройства («стероидный психоз» – по маниакальному типу).

Фармакокинетика.

При всасывании в кровь происходит обратимое взаимодействие глюкокортикоидов со своим специфическим транспортным белком транскортином, после насыщения которого глюкокортикоиды связываются уже с сывороточным альбумином. В процессе циркуляции в крови глюкокортикоиды в 90- 95% находятся в связи с белком и лишь        5-10% — свободная активная часть гормона.

Биотрансформация происходит главным образом в печени, а экскреция – с мочой. Биотрансформация угнетается при заболевании печени и почек и усиливается при индукции цитохрома Р-450 алкоголем или фенобарбиталом.

Минералокортикоиды.

Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) – это     синтетический аналог природного минералокортикоида коры надпочечников 11-дезоксикортикостерона.

Основные показания к применению минералокортикоидов и ДОКСА в том числе:

  1. хроническая недостаточность надпочечников – болезнь Аддисона;
  2. миастения;
  3. астения;
  4. адинамия.

Минералокортикоид ДОКСА типичный стероидный гормон, но имеет свои особенности механизма действия. Точкой приложения ДОКСА является эпителий канальцев почек, где образуется стероид-рецепторный комплекс. Образовавшийся комплекс связывается с ядерным хроматином, и происходит усиление синтеза ДНК, а в последующем повышается и синтез белка в цитоплазме, в частности происходит увеличение количество белка пермиаз, которые принимают участие в активном транспорте натрия из просвета канальцев через апикальную мембрану эпителия канальцев в клетку. Таким образом, происходит задержка натрия в организме. В результате увеличивается гидрофильность ткани – задержка в организме воды, что приводит к увеличению ОЦК, и в свою очередь к повышению АД. Это способствует увеличению тонуса скелетных мышц и повышению их работоспособности.

  1. Гипертоническая болезнь;
Противопоказания.
  1. хроническая сердечная недостаточность, которая сопровождается отеками;
  2. стенокардия;
  3. заболевания почек;
  4. цирроз печени с асцитом.

 

Анаболические гормоны.

Это группа синтетических лекарственных средств, близких по структуре к мужским половым гормонам, но они имеют очень низкую андрогенную активность и одновременно выраженные анаболические свойства:

  • ретаболил;
  • фенаболил;
  • метиландростендиол.

 

Фармакодинамика.
  • Стимуляция синтеза структурных, в том числе сократительных и ферментных белков;
  • стимуляция клеточного дыхания и усиление окислительного фосфорилирования с последующим образованием макроэргов (АМФ, АДФ, АТФ);
  • усиление синтеза сывороточных белков (прежде всего сывороточного альбумина);
  • активация образования эритропоэтина и стимуляция эритропоэза;
  • анаболические стероиды наряду с анаболическим эффектом обладают антикатаболическим действием, что используется для уменьшения отрицательного действия глюкокортикоидов;
  • усиление фиксации кальция в костях.

 

Показания применению.
  1. Лечение гипотрофии и кахексии при тяжелых инфекционных заболеваниях, депрессиях, обширных травмах, ожогах, в послеоперационном периоде;
  2. для ускорения устранения костных дефектов, а так же при остеопорозе;
  3. лечение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки;
  4. для стимуляции роста у детей с дефектом половых гормонов (применение доз выше терапевтических будет способствовать развитию противоположного эффекта – ускорение закрытия эпифизов и замедление роста);
  5. дистрофия миокарда особенно в постинфарктном периоде;
  6. апластическая анемия;
  7. рак молочной железы (одна из причин рака – дефицит мужских половых гормонов).
Побочные эффекты.
  1. При назначении подросткам – задержка роста (при неправильном дозовом режиме);
  2. отеки (за счет задержки натрия и воды);
  3. при беременности – может развиться задержка роста у плода;
  4. холестаз;
  5. желтуха;
  6. гепатотоксичность;
  7. при использовании для ускорения роста мышечной ткани:
  • женщины – мускулинизация, которая проявляется огрубением голоса, нарушением менструального цикла, ростом волос по мужскому типу, выраженным уменьшением молочных желез.
  • мужчины – импотенция.