Лекарственные средства, влияющие на возбуждения в холинергических синапсах

Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы:
  • м-,н-холиномиметики:
    • карбахолин.
  • м-,н-холиноблокаторы:
    • циклодол.
2. Антихолинэстеразные средства:
  • Обратимого действия:
    • физостигмина салицилат;
    • прозерин;
    • галантамина гидробромид;
    • пиридостигмина бромид.
  • Необратимого действия:
    • армин.
3. Реактиваторы холинэстеразы:
  • дипироксим;
  • изонитрозин;
  • аллоксим.
4. Средства, влияющие на м-холинорецепторы:
  • м-холиномиметики:
    • пилокарпина гидрохлорид;
    • ацеклидин.
  • м-холиноблокаторы:
    • атропина сульфат;
    • скополамина гидробромид;
    • платифиллина гидротартрат;
    • метацин;
    • гоматропина гидробромид;
    • экстракт красавки;
    • пирензепин;
    • ипратропия бромид.
5. Средства, влияющие на н-холинорецепторы:
  • н-холиномиметики:
    • цититон;
  • лобелина гидрохлорид.
  • н-холиноблокаторы: Ганглиоблокирующие средства:
    • бензогексоний;
    • пентамин;
    • гигроний;
    • пирилен;
    • арфонад.

Курареподооные средства (миорелаксанты):

  • тубокурарина хлорид;
  • панкурония бромид;
  • пипекурония бромид;
  • дитилин;
  • мелликтин.
Лекарственные средства, влияющие на мускарин- и никотинчувствительные холинорецепторы.
Лекарственные стредства, стимулирующие м- и н- холинорецепторы (м,н – холиномиметики).

К веществам этой группы относятся ацетилхолин (АХ) и его аналоги. В качестве лекарственного препарата его практически не применяют, т.к. действует очень кратковременно (несколько минут).

Эта группа препаратов повторяет эффекты медиатора парасимпатической нервной системы (ПСНС) – АХ на органы и системы. При применении м,н-холиномиметиков преобладают эффекты возбуждения м-холинорецепторов:

  • миоз;
  • снижение внутриглазного давления;
  • увеличение секреции желез бронхов, пищеварительного тракта и др.
  • усиление потоотделения;
  • повышение тонуса и сократительной активности мышц бронхов,
  • повышение тонуса и перистальтики ЖКТ,
  • снижение частоты сердечных сокращений;
  • замедление скорости проведения возбуждения по проводящей системе сердца;
  • расширение сосудов (снижение системного артериального давления);
  • сокращение мышц матки, жёлчного и мочевого пузыря; мочеточников.

Стимулирующее влияние АХ на н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических) маскируется его м-холиномиметическим действием.

Н-холиномиметический       эффект       проявляется      при       блокаде      м-холинорецепторов (например, атропином):

  • повышение системного артериального давления;
  • облегчение нервно-мышечной передачи;
  • одышка.
Антихолинэстеразные средства.

Инактивация медиатора АХ осуществляется в основном ферментом ацетилхолинэстеразой (АХЭ), которая локализуется в значительных количествах у мест выделения АХ, в постсинаптической мембране, что способствует быстрому энзиматическому гидролизу АХ с превращением его в холин и уксусную кислоту. Поэтому для облегчения передачи возбуждения необходимо заблокировать АХЭ и замедлить процесс гидролиза АХ. С этой целью применяют антихолинэстеразные средства. Это проявляется более выраженным и продолжительным действием АХ на холинорецепторы.

Исходя из стойкости взаимодействия антихолинэстеразных препаратов с АХЭ, их можно подразделить на две группы:

обратимого и необратимого действия (см. классификацию).

Выбор препаратов определяется их активностью, способностью проникать через  тканевые  барьеры,  длительностью действия,   наличием   раздражающих свойств, токсичностью.

Показания к применению.

Прозеринприменяют при глаукоме, миастении, периферических параличах, атрофии зрительного нерва, атонии кишечника и мочевого пузыря. Является антагонистом антидеполяризующих миорелаксантов.

Галантамина гидробромид – применяют при миастении, периферических параличах (проникает через ГЭБ), атонии кишечника и мочевого пузыря. Оказывает раздражающее действие и вызывает отек конъюнктивы, потому для лечения глаукомы не  применяется.

Пиридостигмина бромид (калимин) — менее активен, по сравнению с прозерином, но действие продолжительнее, поэтому предпочтителен в амбулаторной практике. Применяют при миастении, двигательных нарушениях после травм, периферических параличах (после полиомиелита).

Арминдействует значительно сильнее и продолжительнее, чем антихолинэстеразные средства обратимого действия. Из-за высокой токсичности используется только как противоглаукоматозное средство.

Средства, блокирующие м – холинорецепторы (м – холиноблокаторы).

М-холиноблокаторы – это вещества, блокирующие м-холинорецепторы. Основные эффекты м-холиноблокаторов связаны с тем, что они блокируют периферические м-холинорецепторы мембран эффекторных клеток (у окончаний постганглионарных холинергических волокон), м-холинорецепторы в ЦНС (если проникают через ГЭБ) и тем самым препятствуют взаимодействию с ни- ми медиатора АХ.

М-холиноблокаторы уменьшают или устраняют эффекты раздражения холинергических (парасимпатических) нервов и действие веществ, обладающих м-холиномиметической активностью (АХ и его аналогов, антихолинэстеразных средств, а также м- холиномиметиков).

Блокируя м-холинорецепторы, атропин вызывает:
  • спазмолитическое действие – снижается тонус мышц ЖКТ, желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, мочевого пузыря;
  • расширение зрачка (мидриаз), как следствие блока м-холинорецепторов круговой мышцы радужки;
  • повышение внутриглазного давления, как следствие затруднения оттока жидкости из передней камеры глаза (особенно при глаукоме);
  • паралич аккомодации, как следствие угнетения м-холинорецепторов ресничной мышцы (m. ciliaris), что приводит к ее расслаблению и натяжению цинковой связки (ресничного пояска) и уменьшению кривизны хрусталика. Глаз устанавливается на дальнюю точку видения;
  • тахикардию, как результат уменьшения холинергических влияний блуждающего нерва на сердце. На этом фоне преобладает тонус адренергической (симпатической) иннервации;
  • подавление секреции желез (бронхиальных, носоглоточных, пищеварительных, потовых и слезных желез). Проявляется это сухостью слизистой оболочки полости рта, кожи, изменением тембра голоса. Уменьшение потоотделения может привести к повышению температуры тела.
Показания к применению атропина.
  1. При спазмах гладкомышечных органов: ЖКТ, желчных протоков, при бронхоспазме;
  2. при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, остром панкреатите для уменьшения секреции желез, для устранения гиперсаливации (при паркинсонизме, отравлении солями тяжелых металлов);
  3. для премедикации (подавление секреции слюнных, носоглоточных и трахеобронхиальных желез);
  4. при атриовентрикулярном блоке вагусного происхождения;
  5. для диагностических целей в офтальмологии (для исследования сетчатки, при подборе очков) и при лечении ряда заболеваний глаз (иридоциклита и др.);
  6. при лечении отравлений м-холиномиметическими и антихолинэстеразными средствами.
Побочные эффекты атропина.
  1. Сухость полости рта;
  2. нарушение аккомодации;
  3. тахикардия;
  4. повышение внутриглазного давления;
  5. обстипация;
  6. нарушение мочеотделения.

При отравлении атропином наблюдаются симптомы, связанные с подавлением холинергических влияний и воздействием вещества на ЦНС. Отмечается сухость слизистой оболочки полости рта, носоглотки, что сопровождается нарушением глотания, речи. Кожа становится сухой. Температура тела повышается. Зрачки широкие, характерна фотофобия. Двигательное и речевое возбуждение, нарушение памяти и ориентации, возможны галлюцинации. Протекает отравление по типу острого психоза.

Помощь при отравлении атропином.
  1. Удаление невсосавшегося атропина из ЖКТ (промывание желудка, танин, активированный уголь, солевые слабительные);
  2. ускорение выведения из организма (форсированный диурез, гемосорбция);
  3. применение физиологических      антагонистов     (антихолинэстеразных средств, хорошо проникающих в ЦНС);
  4. при возбуждении – сибазон (диазепам);
  5. при чрезмерной тахикардии — β-адреноблокаторы;
  6. снижение температуры тела достигается наружным охлаждением;
  7. вследствие фотофобии больных целесообразно помещать в затемненное помещение.
Лекарственные средства, влияющие на никотиночувствительные холинорецепторы Н-холинорецепторы имеют разнообразную локализацию и принимают участие в:
  • передаче эфферентных импульсов в вегетативных ганглиях;
  • передаче эфферентных импульсов в мозговом слое надпочечников;
  • передаче эфферентных импульсов в нервно-мышечных синапсах;
  • в хеморецепции и генерации афферентных импульсов в каротидном клубочке;
  • в межнейронной передаче возбуждения в ЦНС.

Чувствительность н-холинорецепторов разной локализации к химическим соединениям неодинакова, на чем и основана возможность получения веществ:

  • с преимущественным влиянием на ЦНС — дыхательные аналептики;
  • с преимущественным влиянием на вегетативные ганглии– ганглиоблокаторы ;
  • с преимущественным   влиянием   на  холинорецепторы  нервно-мышечных   синапсов –  миорелаксанты        (курареподобные средства).

Ганглиоблокаторы.

Пириленхорошо всасывается в кишечнике, проявляет быстрое и выраженное ганглиоблокирующее и гипотензивное действие, проникает через ГЭБ. Применяется при гипертонической болезни, спазмах периферических сосудов, язвенной болезни, токсикозе беременных.

Пентаминснижает кровяное давление, используется для лечения гипертонической болезни, эндартериитов, кишечных, печёночных колик, бронхиальной астмы.

Бензогексоний применяется при отеке легких, гипертонических кризах, язвенной болезни. К препарату быстро развивается привыкание, что требует постоянного увеличения дозы.

Гигронийкратковременно действующий ганглиоблокирующий препарат (применяют для управляемой гипотонии), с высокой избирательностью действия: блокирует симпатические ганглии и снижает АД.

Механизм действия курареподобных веществ

АХ, выделяющийся в момент перехода импульса с двигательного нерва на мышечное волокно, резко увеличивает проницаемость мембраны. В результате наступает деполяризация концевой пластинки. В период повышения проницаемости и деполяризации концевая пластинка становится временно невозбудимой, неспособной отвечать на раздражение.

После разрушения ацетилхолина холинэстеразой восстанавливается избирательный характер проницаемости мембраны, и она вновь поляризуется.

Благодаря системе ацетилхолин — холинэстераза в нервно-мышечных синапсах скелетных мышц осуществляется физиологическое чередование процессов поляризации — деполяризации.

Все курареподобные препараты разделены на пахикураре (тубокурарин) и лептокураре (дитилин).

Пахикураре — средства, находящиеся с ацетилхолином в отношениях конкурентного антагонизма. Благодаря структурному сходству (наличие четвертичного азота) они замещают ацетилхолин, но не могут выполнять его функции. Этим достигается блокада эффектов ацетилхолина и предупреждается обычно наступающая под влиянием ацетилхолина деполяризация концевых пластинок. Таким образом, пахикураре обеспечивают длительную поляризацию нервно-мышечных синапсов. Это действие ослабляется антихолинэстеразными средствами.

Лептокураресредства, вызывающие стойкую деполяризацию концевых пластинок. Действие лептокураре можно рассматривать как действие АХ. АХЭ средства усиливают действие лептокураре.

 

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРЕДАЧУ ВОЗБУЖДЕНИЯ В АДРЕНЕГИЧЕСКИХ СИНАПСАХ.

Классификация адреномиметиков.

  1. Адреномиметики прямого действия:
    • α,β – адреномиметики:
      • адреналина гидрохлорид;
      • норадреналина гидротартрат.
    • α – адреномиметики:
      • мезатон;
      • нафтизин;
      • галазолин.
    • β1β2 – адреномиметики:
      • изадрин.
    • β2 – адреномиметики (селективные препараты):
      • сальбутамол;
      • фенотерол;
      • тербуталин.
2.  Адреномиметики непрямого действия:

—     эфедрина гидрохлорид.

Классификация адреноблокаторов.
  • α1α2 -адреноблокаторы:
    • пирроксан;
    • тропофен;
    • фентоламина гидрохлорид.
  • α1 -адреноблокаторы:
    • празозин.
  • β1β2 – адреноблокаторы:
    • анаприлин;
    • окспренолол.
  • β1 – адреноблокаторы (кардиоселективные):
    • метапролол;
    • талинолол;
    • атенолол.
  • Симпатолитики:
    • октадин;
    • резерпин.

Адреномиметические средства прямого действия.

Адреналин — действует на α и β- адренорецепторы.

Основными эффектами адреналина являются:
  • сужение сосудов во всех областях тела, за исключением головного мозга, легочных, венечных сосудов и скелетной мускулатуры, которые расширяются;
  • расслабление тонуса бронхиальной и кишечной мускулатуры;
  • мидриатическое действие без нарушения аккомодации;
  • снижение внутриглазного давления;
  • стабилизация оболочек тучных клеток, снижение выхода содержащихся в них биологически активных веществ.
Показания к применению адреналина.
  1. Местно как кровоостанавливающее средство при операциях в отоларингологии);
  2. как противовоспалительное средство при насморке (остром, аллергическом),
  3. в глазной практике как противовоспалительное и кровоостанавливающее средство;
  4. для расширения бронхов — в небольших дозах, обычно подкожно или путем ингаляции;
  5. в комбинации с местноанестезирующими средствами для пролонгирования их действия;
  6. для ликвидации аллергических реакций — сывороточной болезни, ангионевротического отека;
  7. при остановке сердца (электротравме, утоплении) 0,3 — 0,5 мл 0,1% раствора в сердце;
  8. при гипоглекимической коме.

Мезатон — синтетический препарат, стимулирует периферические  α- адренорецепторы, но менее выражено, чем норадреналин.

  • повышает АД (систолическое и диастолическое) более длительно (20 — 50 мин); подъем АД сопровождается брадикардией, которую можно частично блокировать атропином, сердечный выброс снижается незначительно;
  • периферическое сопротивление сосудов увеличивается за счет сужения большинства сосудов, в том числе и вен;
  • снижается почечный, селезеночный, кожный кровоток, а также кровообращение в конечностях;
  • улучшается коронарный кровоток, повышается давление в легочных сосудах;

Нафтизиноказывает α — адреномиметическое действие. По сравнению с норадреналином и мезатоном вызывает более длительное сужение периферических сосудов, повышает артериальное давление, расширяет зрачок. Сосудосуживающий эффект обусловливает противовоспалительное длительное действие. При ринитах облегчает носовое дыхание, уменьшая приток крови к ве- нозным синусам.

Изадрин возбуждает β1 и β2 – адренорецепторы, поэтому влияние на бронхи, сердечнососудистую систему и другие органы, имеющие β – адренорецепторы, не является избирательным. Оказывает сильный бронхорасширяющий эффект (β2), учащение и усиление сокращений сердца, увеличивает сердечный выброс (β1).

Уменьшает общее периферическое сопротивление сосудов, снижает АД, уменьшает наполнение желудочков сердца, повышает потребность миокарда в кислороде.

В механизме бронхорасширяющего действия изадрина и других β — адреномиметиков лежит способность стимулировать аденилатциклазу, что приводит к накоплению в клетках цАМФ. Последний, влияя на систему протеинкиназы, лишает миозин способности соединяться с актином. Это снижает сократительную способность гладкой мускулатуры.

Β адреномиметики также тормозят высвобождение из тучных клеток химических факторов (гистамина, лейкотриена), способствующих бронхоспазму и явлениям воспаления.

Сальбутамол – по структуре и действию близок к другим                        β2  — адреномиметикам. Оказывает бронхорасширяющее и токолитическое действие. Не вызывает тахикардии и изменения АД. Применяют при бронхиальной астме и других заболеваниях верхних дыхательных путей, протекающих со спастическими состояниями бронхов.

Адреноблокаторы.

Фармакодинамика            α — адреноблокаторов.

  • Уменьшают возбуждающие эффекты адреналина (сосудосуживающее действие, влияние на радиальную мышцу глаза);
  • не устраняют бронхолитического действия адреналина;
  • «извращают» действие адреналина на артериальное давление;
  • мало изменяют действие адреналина на сердце и обмен веществ.
Показания к применению.
  1. Феохромоцитома;
  2. эндартериит;
  3. тромбофлебит;
  4. купирование гипертонического кризиса.

Празозин – избирательно блокирует постсинаптические                          α-адренорецепторы. Расширяет артериальные и венозные сосуды за счет блокирования α1 – адренорецепторов, находящихся в сосудистой стенке и, очевидно, благодаря прямому миотропному действию, механизм которого недостаточно выяснен. Применяется приимущественно при гипертонической болезни.

β — адреноблокаторы.

Анаприлин — блокирует β1  и β2  – адренорецепторы. Ослабляет симпатическое влияние на сердце:

  • уменьшает ССС и ЧСС;
  • снижает величину сердечного выброса;
  • снижает потребность миокарда в кислороде;
  • понижает АД;

На органы дыхания:

  • тонус бронхов повышается в связи с блокадой β2 — адренорецепторов;

На матку:

  • усиливает сокращения матки, вызванные маточными средствами.

Кардиоселективные препараты оказывают преимущественное действие на сердце.

Показания к применению β — адреноблокаторов.
  1. ИБС (эффективены при резистентности к другим препаратам);
  2. нарушение сердечного ритма (при синусовой и пароксизмальной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий), при желудочковой экстрасистолии после перенесённого инфаркта миокарда;
  3. гипертоническая болезнь (начальные стадии заболевания с гиперкинетическим типом кровообращения и при повышенном содержании ренина); понижение АД происходит за счет брадикардии и уменьшении ударного объема сердца; периферическое сопротивление умеренно повышается, не вызывает ортостатической гипотензии;
  4. в акушерско-гинекологической практике — для профилактики послеродовых кровотечений, для родовспоможения и стимулирования родовой деятельности.
Противопоказания.
  1. Синусовая брадикардия;
  2. сердечная недостаточность;
  3. гипотония;
  4. бронхиальная астма;
  5. беременность;
  6. нарушение переферического артериального кровообращения;
  7. несовместимы с нейролептиками и транквилизаторами;
  8. не применяют у лиц, работающих на движущихся механизмах.