СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ. АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ РАЗНОГО ХИМИЧЕСКОГО СТРОЕНИЯ.

Сульфаниламидные препараты (САА) – синтетические химиотерапевтические средства, которые являются производными сульфаниламида или амида сульфоновой кислоты.

Свободная аминогруппа в параположении практически не замещается, т.к. снижается противомикробная активность.

Первый полученный препарат: красный стрептоцид (1935г).

Общие свойства САА:

  • Сульфаниламидное ядро;
  • механизм действия;
  • спектр антибактериального действия.
Классификация САА.
  1. Препараты резорбтивного (системного) действия, которые хорошо всасываются в кишечнике, создают высокие концентрации в крови и других тканях:
    • средства короткого действия, имеющие t1/2 меньше 10 часов, применяются 3-4 раза в сутки, а иногда даже 4-6 раз в сутки в количестве 4-6 г/сутки:
      • сульфадимезин;
      • этазол;
      • норсульфазол;
      • уросульфан.
    • средства средней продолжительности действия, у которых с t1/2 = 10 -24 часа:
      • сульфазин;
      • сульфаметоксазол.
    • средства длительного действия с t1/2 = 24-28 часов:
      • сульфадиметоксин;
      • сульфапиридазин;
      • сульфамонометоксин.
    • средства сверхдлительного действия с t1/2 более 48 часов:
      • сульфален.
  1. Препараты кишечного действия, которые медленно и не полностью всасываются в желудочно- кишечном тракте, их используют для лечения кишечных инфекций (t1/2 < 10 часов).
  • фталазол;
  • сульгин;
  • фтазин;
  1. Средства местного применения (хорошо растворяются в воде и используются местно в глазных каплях для профилактики и лечения гонорейного поражения глаз у новорождённых, а также для лечения конъюнктивита, блефарита, язв роговицы и других патологий глаз).
Механизм антимикробного действия САА.

Механизм основан на структурном сходстве с ПАБК, которая необходима для синтеза ДГФК. Сульфаниламиды конкурентно вытесняют фолиевую кислоту из процесса синтеза и не могут выполнять функцию ПАБК. В результате нарушается синтез ТГФК, что приводит к угнетению  синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов и проявляется это, в конечном итоге, в задержке роста и развития микробов, т.е. бактериостатическом действии.

Условия, необходимые для проявления антибактериального  действия САА:

  • микроорганизмы могут использовать САА вместо ПАБК в том случае, если концентрация препарата в тканях в 2000-5000 раз превышает концентрацию ПАБК;
  • в присутствии гноя, крови и продуктов распада тканей эффективность сульфаниламида резко снижается из-за высокой концентрации в этих продуктах ПАБК;
  • САА оказывают антимикробное действие лишь в отношении тех микроорганизмов, которые сами синтезируют ДГФК;
  • у резистентных к САА микроорганизмов наблюдается усиленный синтез ПАБК;
  • применение САА в низких концентрациях способствует формированию резистентности штаммов микроорганизмов и приводит к неэффективности САА.
Спектр антимикробного действия САА.

Достаточно широкий.

Бактерии: патогенные кокки, кишечная группа инфекций, возбудитель особо опасных инфекций (холера, чума, дифтерия).

Хламидии: трахомы, возбудитель паховой лимфогранулемы.

Актиномицеты: препараты задерживают рост и размножение возбудителей системных микозов.

Простейшие: возбудитель токсоплазмоза.

Фармакокинетика.

Всасывание. Незначительно в желудке и в основном в тонком кишечнике. Уже через 30 минут после введения САА обнаруживаются в моче. Биодоступность 70-90%.

Биотранспорт. Обратимо связываются с сывороточным альбумином, средство, к которому прямо пропорциональна степень гидрофобности молекулы препарата. САА могут вытеснять из связи с белком другие ЛС, в частности НПВС и эндогенные вещества (билирубин).

Распределение. Проходят через гистогематический, плацентарный и гематоэнцефалический барьеры. Также проникают в грудное молоко.

Биотрансформация. Реакции I фазы – ацетилирование, т.е. замещение водорода NH2-группы на остаток уксусной кислоты, в результате чего образуются ацетилированные производные, которые не обладают антимикробной активностью и в кислой среде формируют кристаллы, что нарушает функцию почек (кристаллурия).

Реакция II фазы – образование парных соединений с глюкуроновой кислотой – глюкуранидов.

Экскреция. Преимущественно с мочой, в меньшей степени слюной и кишечным содержимым, а также грудным молоком.

Выводятся в виде метаболитов, а также в неизмененном виде.

Осложнения фармакотерапии САА.

Возникают у 3 – 5 % больных и чаще у детей и лиц пожилого возраста. Осложнения обусловлены передозировкой и повышенной чувствительностью организма больных к САА.

  1. ЦНС: тошнота, рвота, головокружение, головная боль (центрального генеза), депрессия, повышенная утомленность.
  2. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия.
  3. Почки: олигурия, протеинурия, гематурия, кристаллурия.
  4. Аллергические реакции: лихорадка, зуд, сыпь, боли в суставах.

 

Профилактика кристаллурии:

  • обильное питье (3-5 литров в сутки);
  • запивать САА щелочными минеральными водами или молоком.

 

Показания к применению.

Часто назначают в комбинации с антибиотиками и редко в качестве средства монотерапии.

  1. Инфекции мочевыводящих путей;
  2. инфекции желчевыводящих путей;
  3. инфекции ЛОР-органов;
  4. инфекции бронхо-легочной системы;
  5. кишечные инфекции;
  6. раневые инфекции;
  7. токсоплазмоз, малярия.

 

Комбинированные сульфаниламидные препараты.

Механизм действия.

В основе механизма действия комбинированного препарата лежит принцип нарушения синтеза нуклеиновых кислот в двух точках:

1– на уровне включения ПАБК в синтез ДГФК;

2– на уровне образования тетрагидрофолиевой кислоты из ДГФК.

Второй механизм достигается за счет изменения препарата Триметоприм (ТМП) – противомалярийное средство.

ТМП обладает сходным противомикробным действием с САА и превосходит по активности в 20 – 100 раз. Наиболее оправданной является комбинация ТМП с сульфаметоксазолом в соотношении 1:5.

Таким образом, создан комбинированный препарат Бисептол, который представляет собой комбинацию ТМП с сульфаметоксозолом 1: 5 (80 мг + 400 мг). Данная комбинация оказывает бактерицидный эффект, хотя каждый из компонентов проявляет – бактериостатический.

Особенности комбинирования САА препаратов.

  • Эффективны даже в условиях резистентности к САА препаратам;
  • резистентность к комбинированным препаратам развивается медленней.
Побочные эффекты.
  1. Диспептические нарушения;
  2. кожные высыпания;
  3. иногда суперинфекция;
  4. снижение репродуктивной функции (редко).

 

Антибактериальные препараты разного химического строения.

1. Производные нитрофурана:
  • фуразолидон;
  • фурадонин;
  • фарингосепт.

Достоинства:

  • широкий спектр действия;
  • медленное развитие резистентности;
  • противогрибковая активность;
  • не угнетают функции иммунной системы.
  • дешевы в производстве.
Показания к применению.
  1. Инфекции мочевыводящих путей;
  2. кишечные инфекции.
Побочные эффекты.
  1. Диспептические явления;
  2. аллергия;
  3. повышенная кровоточивость;
  4. нарушение менструального цикла;
  5. эмбриотоксическое действие.
2.       Поизводные оксихинолина:
  • нитроксолин (5НОК);
  • хиниофон:
  • хинозол.

Спектр действия: широкий, но преимущественно на грамотрицательную флору, а также оказывает противогрибковое и противопротозойное действие.

Устойчивость микроорганизмов к этим препаратам развивается очень медленно.

Показания к применению.
  1. Урогенитальные инфекции:
  • цистит;
  • пиелонефрит;
  • уретрит;
  • простатит.
  1. В качестве профилактики при катетеризации мочевого пузыря.
Побочные эффекты.
  1. Способность к кумуляции.
  2. Окрашивают экскреты в желтый цвет.
3.       Производные хинолона:
  • 1-е поколение:
    • налидиксовая кислота (неграм);
    • оксолиновая кислота;
    • пипемединовая кислота.
  • 2-е поколение (фторхинолоны):
    • норфлоксацин;
    • офлоксацин.
  • 3-е поколение:
    • гатифлоксацин.

4-е поколение:

  • тровофлоксацин;
  • моксифлоксацин;
  • клинофлоксацин;
  • ципрофлоксацин.

Химиотерапевтическая характеристика фторхинолонов

(2 – 4 поколение):

  • высокая степень бактерицидного действия;
  • широкий спектр антимикробного действия;
  • невысокая частота резистентности;
  • высокая биодоступность при введении реr os;
  • хорошо проникают в ткани и клетки макроорганизма, где создают терапевтические концентрации;
  • удобство в применении (1-2 раза в сутки);
  • возможность комбинирования с антибиотиками;
  • высокая эффективность лечения инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей;
  • невысокая частота побочных эффектов.
Побочные эффекты.
  1. Тормозят развитие хрящевой ткани;
  2. повышение эпилептогенной готовности мозга;
  3. возможно развитие колита;
  4. фотосенсибилизация;
  5. анемия, тромбоцитопения;
  6. угнетение функций органов чувств (снижение остроты слуха, зрения, обоняния);
  7. аллергические реакции.